Autor o autores

Sainz J 1, 2, Romani L 2, Soto-Pino MJ 2, Ferrer MA 2, García A 2, González-Utrilla A 2, Guzmán M 2, Lupiañez CB 1, Segura J 1, Canet LM 1, Vallejo T 2, Oyonarte S 3, Cáliz R 2

E-Mail de Contacto

juan.sainz@genyo.es

Centro

1Departamento de Genómica Oncológica, GENYO (Pfizer- Universidad de Granada-Junta de Andalucía de Genómica e Investigación Oncológica) Granada; 2Secci

Publicacion

Objetivos

La arthritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune crónica de
etiología desconocida y que ocurre con más frecuencia en mujeres que en
hombres. En la última década, se ha demostrado que la interacción de
factores hormonales, ambientales y geneticos es responsable del
desencadenamiento de la enfermedad. Sin embargo, aún no ha sido
establecido cuáles de estos factores son responsables de las diferencias
observadas en la incidencia entre sexos en AR. Aunque se han generado
varias hipótesis, la existencia de diferencias sexuales en la respuesta
inmune, persiste como uno de los mecanismos más probables que subyacen
a diferencias en el proceso inflamatorio de la membrana sinovial y,
posteriormente, en la erosion del cartílago y el hueso. El proceso
inflamatorio que se produce en las primeras etapas de la enfermedad
comienza con el paso de macrófagos (y posteriormente células T) desde el
endotelio vascular al tejido sinovial, lo que da lugar a la activación
generalizada de células T y la liberación de citoquinas pro-inflamatorias.
Asimismo, la actividad quemotáctica inducida por los macrófagos
extravasados y mediada por el eje ligando-receptor MCP-1/CCR2, induce la
migración y activación de monocitos acentuándo la respuesta inflamatoria.
Recientemente se ha sugerido que tanto el proceso de interacción de
macrófagos con células T como la migración de monocitos podrían estar, al
menos en parte, determinados genéticamente. Teniendo en cuenta estos
datos, el objetivo de nuestro estudio fue evaluar si la presencia de
polimorfismos de un único nucleótido (SNPs) en genes relacionados con la
interacción macrófago-célula T (lectinas tipo C: DC-SIGN, Dectina-1 y
Dectina-2) o el eje MCP-1/CCR2 podría influir de forma diferente en el riesgo
a desarrollar AR que tienen hombres y mujeres.

Pacientes y Metodo

Para ello, seleccionamos 27 tag-SNPs que fueron genotipados en 214
pacientes de AR (56 hombres y 166 mujeres) y 171 controles sanos. El
genotipado se llevó a cabo usando la tecnología KASPar (Kbiosciences,
Hertfordshire, UK) en placas de 384 pocillos. Los productos de PCR se
analizaron con el sistema de detección ABI Prism 7900HT a través del programa SDS 2.4 (Applied Biosystems). Como controls interno de calidad
?5% de las muestras fueron seleccionadas al azar e incluidas como
duplicados. La concordancia entre las muestras originales y los duplicados
para los 27 SNPs analizados fue ?99.8.
Los resultados fueron analizados estadísticamente mediante la construcción
de tablas de contingencia 2X3 para determinar las frecuencias genotípicas
tanto en controles como pacientes. Los valores de p fueron calculados por
análisis de Chi cuadrado. Las Odds ratios (ORs) con un 95% de intervalo de
confianza se calcularon cuando las diferencias fueron significativas. Valores
de P menores de 0.05 fueron considerados significativas. El programa
utilizado para el análisis estadístico fue el Stat Calc (EpiInfo software; Center
for Disease Control, Atlanta, GA, USA, version 2002) y el SNPStats (Instituto
Catalán de Oncología, Hospitalet de Llobregat).

Resultados

El estudio de asociación ajustado por edad y llevado acabo en hombres y
mujeres separadamente demostró que mujeres portadoras del alelo
MCP-1_rs1024611_G, MCP-1_rs13900_C, MCP-1_rs4586_C y Dectin-
2_rs4459385_T tenían un mayor riesgo a padecer AR (OR=2.80, 95%CI
1.32-5.92, p=0.006; OR=2.75, 95%CI 1.29-5.83, p=0.007; OR=2.19,
95%CI 1.04-4.60, p=0.035 y OR=2.14, 95%CI 1.03-4.47, p=0.040) que las
portadoras de los alelos «normales» (wild-type) mientras que las mujeres
portadoras de los alelos Dectin-2_rs7134303_G y Dectin-2_rs4264222_T
mostraban un estadísticamente significativo menor riesgo a desarrollar la
enfermedad (OR=0.45, 95%CI 0.21-0.95, p=0.033 y OR=0.31, 95%CI
0.14-0.72, p=0.004). El análisis de asociación en hombres no reveló ninguno
de los efectos encontrados en mujeres. Sin embargo, se observó que
hombres portadores del alelo MCP-1_rs1024610_A tenían un mayor riesgo
que los portadores del alelo T (OR=2.01, 95%CI 1.00-4.05; p=0.041).

Conclusiones

Estos resultados demuestran que polimorfismos en los genes de MCP-1 y
Dectina-2 pueden modular el riesgo a desarrollar AR de forma diferente en
hombres y mujeres y apoyan la hipotesis que sugiere que factores genéticos
pueden estar determinando una diferente respuesta inmune en hombre y
mujeres en AR.