Autor o autores

Maria Granados Ruiz, Inmaculada Gomez Gracia, Mª Angeles Aguirre Zamorano, Rafaela Ortega, Jerusalen Calvo.

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pisura@hotmail.com

Centro

H.U.Reina sofia de cordoba

Publicacion

Objetivos

Las Vasculitis se clasifican de acuerdo a la Conferencia de Consenso de
Chapel Hill (1)(Jennette JC. Arthitis Rheum 1994;37:187-92) y a los criterios
del Colegio Americano de Reumatologia (ACR) (2)(Fries JF. Arthritis Rheum
1990;33:1135-6). Los criterios de Chapel Hill están basados en los hallazgos
histológicos observados en la biopsia y sirven como criterios diagnósticos de
la enfermedad. Los formulados por ACR, son criterios de clasificación, que
sirven para diferenciar las distintas entidades, una vez que se ha realizado el
diagnóstico de vasculitis.
Debido a la toxicidad conocida de los inmunosupresores, entre ellos la
ciclofosfamida, en el tratamiento de las vasculitis sistémicas, existe un
creciente interés en la búsqueda de otras terapias. Los agentes biológicos se
han propuesto como una alternativa para estos trastornos a causa de su
reciente éxito en el tratamiento de otras enfermedades reumáticas. La
mayor de experiencia con estos agentes para el tratamiento de las vasculitis
es con los fármacos anti-TNF? y anticélulas B (Rituximab).
VASCULITIS DE GRAN VASO
ATERITIS DE CELULAS GIGANTES
La arteritis de células gigantes (ACG) es la vasculitis de gran vaso más
frecuente en nuestro medio y afecta principalmente a pacientes mayores de
50 años. Más del 80% de los pacientes con ACG experimentan
complicaciones derivadas del tratamiento con corticosteroides por lo que hay
un especial interés en utilizar terapias que permitan un adecuado control de
la enfermedad, con menores dosis y menor tiempo de exposición a los
esteroides.
Recientemente, se han publicado los resultados de un estudio multicéntrico,
randomizado, de Infliximab (INF) versus placebo en pacientes con ACG. Se
incluyeron 44 pacientes diagnosticados recientemente de ACG y se
randomizaron a recibir INF (5mg/kg) o placebo en una relación 2:1, añadida
a la terapia con corticosteroides. A las 22 semanas de seguimiento, el
número de pacientes sin recaídas fue similar con INF y con placebo, 43 vs
50%, respectivamente. Además, la proporción de pacientes que
disminuyeron la prednisona a 10 mg/dia sin recaídas, fue similar entre
ambos grupos (61% en el grupo de INF, 75% en el grupo placebo, p=0.31).
La incidencia de infecciones fue mayor en el grupo tratado con IFN(71%)
que el de placebo (56%) (p= ).Las conclusiones de este estudio han sido
que es improbable que el INF tenga una eficacia sustancial en el tratamiento de ACG. (3) (Hoffman GS. Ann Intern Med 2007).
La eficacia de otros anti-TNF?, no ha podido ser probada de forma
consistente. Martinez-Taboada et al (4), ha llevado a cabo un ensayo clínico
randomizado sobre el uso de Etanercept (ETN) en el tratamiento de la ACG.
Se randomizaron 17 pacientes con ACG a recibir ETN (n=8) o placebo (n =
9) durante 1 año junto a corticosteroides que fueron reduciéndose según un
esquema predefinido. El objetivo primario fue el control de la enfermedad
suspendiendo la terapia esteroidea al año. Tras 12 meses, el 50% de los
pacientes en el grupo de ETN y el 22% en el grupo placebo controlaban la
enfermedad sin tratamiento corticoideo aunque no hubo diferencias
significativas. Los pacientes que recibieron ETN habían consumido una
menor dosis acumulativa de corticosteroides (p=0.03).Los efectos adversos
fueron similares en los dos grupos. El número limitado de pacientes incluidos
no permitió extraer conclusiones definitivas.
ARTERITIS DE TAKAYASU
Varios investigadores han comunicado efectos favorables del tratamiento con
anti-TNF? en la Arteritis de Takayasu (AT), tanto en adultos (5-12)
(Karageorgaki ZT, Della Rosa A, Jolly M, Tanaka F, Tato F, Maffei S,
Hoffmaan GS, Molloy ES) como en niños (13,14) (Filocamo G, Buonuomo
PS), la mayoría con Infliximab y Etanercept. Molloy( ), realizó un estudio
retrospectivo de 25 pacientes con AT refractarias tratados con INF (n=21) o
ETC (n=9) y seguidos una mediana de 28 meses. De los 9 pacientes
tratados con ETN, 4 consiguieron una remisión completa y 2 pacientes una
remisión parcial. De los 6 pacientes que alcanzaron remisión, 3 tuvieron
recaidas. Tres pacientes que no consiguieron la remisión con ETN fueron
tratados con INF y alcanzaron una remisión completa. De los 21 pacientes
tratados con INF, 12 alcanzaron una remisión completa y 6 una remisión
parcial. 12 de estos pacientes tuvieron recaidas y requirieron tratamiento
con dosis más altas de INF y a menores intervalos. Este estudio sugiere que
los anti-TNF?, especialmente el INF, pueden ser de utilidad en el tratamiento
de AT refractaria, sin embargo se necesita replicar estos resultados en
ensayos clínicos más amplios.
VASCULITIS ASOCIADAS A ANCA
Las Vasculitis asociadas a ANCA comprenden, la Granulomatosis de Wegener
(GW), la Poliangeitis microscópica (PAM) y el Sindrome de Churg Strauss
(SCS). Se trata de vasculitis necrotizantes de pequeño vaso, con diferentes
expresiones clínicas, que se asocian en mayor o menor medida a la
presencia de ANCA. La GW se asocia a ANCA dirigidos contra la proteinasa 3
(PR3), mientras que la diana antigénica en el caso de la PAM y SCS es la
Mieloperoxidasa (MPO). En cuanto a las manifestaciones clínicas de estas
vasculitis, la GW y SCS pueden presentarse como enfermedades
granulomatosas localizadas, mientras que la PAM es una vasculitis pura sin
formación de granulomas.
Evidencias in vivo e in vitro, demuestran que los ANCA juegan un papel
central en la patogenia de estas enfermedades y se asocian con la actividad
de la enfermedad así como con las recaidas.
El tratamiento de las Vasculitis actualmente se realiza de acuerdo al estadío
de la enfermedad y a la actividad de ésta. Recientemente, la Liga Europea
contra el Reumatismo (EULAR), ha formulado unas recomendaciones para el
manejo de este grupo de enfermedades(15). En estas recomendaciones, se
ha propuesto la definición y clasificación de la actividad de la enfermedad y
de lo estadíos de ésta para adaptar el tratamiento al estadío y a la actividad
de ésta. La clasificación está especialmente diseñada para la GW, pero
puede utilizarse también para la PAM y la SCS y distingue entre enfermedad
sin compromiso orgánico, que puede ser localizada y sistémica precoz y la
enfermedad con afectación orgánica, que puede clasificarse en generalizada,
severa y refractaria (tabla 1). Además, para la realización de estudios o
ensayos clínicos, los pacientes con vasculitis-ANCA deben ser clasificados en
estadíos según el grado de actividad de la enfermedad, estableciendo
definiciones claras y consensuadas de los términos: remisión, respuesta,
enfermedad refractaria y recaida (tabla 2).
La estrategia habitual para el tratamiento de estas vasculitis ?ANCA, está
dividida en dos fases: el tratamiento de inducción de la remisión y el
tratamiento de mantenimiento. Para la inducción, se recomienda una
combinación de ciclofosfamida y corticosteroides en pacientes con
enfermedad generalizada, definida por afectación renal o de otro órgano
mayor y una creatinina menor de 5,6 mg/dl. En pacientes con enfermedad
leve-moderada, en la que la creatinina en menor de 2 mg/dl y no hay un
fallo renal, puede utilizarse el Metotrexato como alternativa(16)
La gran mayoría de los pacientes con vasculitis-ANCA, alcanzan la remisión
con estas terapias en 3 a 6 meses. La terapia de mantenimiento se realiza
posteriormente con Metotrexato o Azatioprina durante un tiempo no inferior
a 18 meses (especialmente en GW). Los expertos consideran también la
opción de tratamiento con Leflunomida en esta etapa aunque los datos son
limitados.
Es evidente que en los últimos años y debido a la terapia inmunosupresora,
ha disminuido de forma considerable la mortalidad de los pacientes con
vasculitis-ANCA, sin embargo, estas terapias tienen importantes efectos
adversos. Un reciente estudio ha evaluado la evolución y los efectos
adversos en 524 pacientes diagnosticados recientemente de vasculitis-ANCA, reclutados en 4 ensayos europeos, demostrando una mortalidad en el primer
año del 11.1%. El 59% de estas muertes se debían a efectos adversos y solo
el 14% a actividad de la enfermedad (17) (Little MA et al. Ann Rheum Dis
2009;Jul 1 Epub ahead of print). Este estudio demuestra claramente que es
necesario explorar nuevas pautas o nuevos tratamientos con menores
efectos adversos.
Agentes biológicos en el tratamiento de las Vasculitis asociadas a ANCA
Anti-TNF?
La mayoría de los estudios que han evaluado el potencial terapéutico de los
anti-TNF?, se han realizado en pacientes con GW, aunque algunos estudios
han incluido pacientes con PAM y SCS (18-20)(Booth AD et al. Ann Rheum
Dis 2002;61:559, Josselin L et al. Ann Rheum Dis 2008;67:1343-46, Arbach
O et al. Immunobiology 2002;206:496-501).
El estudio de etanercept en Granulomatosis de Wegener (WGET), fue un
ensayo multicéntrico controlado con placebo, para determinar si el
etanercept (ETN) era efectivo para el mantenimiento de la remisión en
pacientes con GW. Se incluyeron 180 pacientes con GW que se
randomizaron para recibir etanercept o placebo, añadido al tratamiento
inmunosupresor estándar con ciclofosfamida o metotrexato. No se
obtuvieron diferencias significativas en la tasa de remisión entre los grupos
de ETN y placebo (69,7 vs 75,3%, p=0.39). Un hallazgo importante fue el
aumento de tumores sólidos en el grupo de ETN (6 tumores sólidos frente a
ninguno en el grupo placebo), persistiendo un mayor riesgo 3,5 años
después de la conclusión del estudio. (21) (WGET, N Engl J Med
2005;352:351-61).
No se ha realizado ningún ensayo clínico sobre la eficacia de otros anti-TNF?
en tratamiento de las vasculitis ANCA. Se han publicado varias series de
casos y un ensayo abierto con Infliximab (Tabla 3), con diferentes regimenes
de tratamiento y diferentes medidas de desenlace, lo que dificulta su
interpretación. En general, la mayoría de los pacientes responden al
tratamiento de forma parcial o completa, aunque algunos experimentaron
brotes de la enfermedad y se observaron infecciones severas. (Booth et al,
Bartolucci et al, Lamprecht et al, Josselin et al, Booth et al.)
En resumen, el papel de la terapia anti-TNF? en el tratamiento de las
Vasculitis-ANCA es incierto. El tratamiento con ETN no puede recomendarse
a la vista de los resultados del estudio WGET y en cuanto a otros anti-TNF?,
como Infliximab, podrían considerarse como terapia alternativa en pacientes
que no alcanzan la remisión o recaen con máximas dosis de terapia
estándar, según las recomendaciones de EULAR ( Mukhtyar C et al. Ann
Rheum Dis 2009;68:310-17).
Rituximab
El Rituximab (RTX) es un anticuerpo monoclonal quimérico dirigido contra el
CD20, un marcador de las células B que se expresa desde la fase de células
pre-B hasta la fase de celulas B maduras. El RTX produce deplección de
células B periféricas pero no de células plasmáticas ya que el CD20 no se
expresa en las células plasmáticas secretoras de anticuerpos.
Los anticuerpos anticitoplasma del neutrófilo (ANCA), están estrechamente
relacionados con la patogénesis y actividad de las vasculitis ANCA, por lo que
el Rituximab podría tener un efecto beneficioso en estas vasculitis,
disminuyendo la producción de estos anticuerpos.
Varios estudios, la mayoría series de casos y ensayos clinicos piloto, han
demostrado eficacia del Rituximab en el tratamiento de las vasculitis-ANCA,
que eran en su mayoría refractarias a tratamiento convencional.( ).
Recientemente, un estudio retrospectivo ha analizado los datos de 65
pacientes que han recibido RTX por vasculitis-ANCA refractarias de 4 centros
de Gran Bretaña. Se consiguió remisión completa en el 75% de los pacientes
y remisión parcial en el 23%, consiguiendo suspender la terapia
inmunosupresora en el 62% de los pacientes. El 57% de los pacientes que
habían alcanzado la remisión completa experimentaron una recaida a los
11,5 meses de media. El retratamiento con RTX fue eficaz en la mayoria de
los pacientes (Jones RB et al. Arthritis Rheum 2009;60:2156-68.). Aunque
los niveles de ANCA disminuyeron tras el tratamiento con RTX, las recaidas
no se asociaron a positividad o aumento de los niveles de anticuerpos.
No hubo diferencias significativas en los resultados según la pauta de
tratamiento (4 dosis semanales de 375 mg/m2 o infusión de 1000 mg, 2
semanas).
Recientemente, se han publicado los resultados de un estudio sobre la
utilización del RTX en una cohorte de GW de cabeza y cuello refractarias
(Martinez Del Pero M et al. Clin Otolaryngol 2009;34:328-35). Se incluyeron
34 pacientes en el análisis. A los 6 meses del tratamiento, el 62% de los
pacientes alcanzaron la remisión, el 26% alcanzaron una respuesta parcial y
4 no respondieron. Estos últimos respondieron tras una segunda
administración de RTX. De 5 pacientes que tenían afectación retroorbitaria, 4
respondieron al tratamiento. Se observaron recaidas en 2 pacientes que
inicialmente habían respondido a tratamiento. Los efectos adversos que se
notificaron fueron 4 infecciones severas torácicas, 2 cánceres y 6 reacciones
infusionales. Concluyen que el RTX era beneficioso en el tratamiento de
estos pacientes, permitiendo una reducción de inmunosupresores y de la
dosis de corticosteroides con pocos efectos adversos, destacando la
respuesta de los pacientes con granuloma retroorbitario.
El estudio RAVE (Rituximab for ANCA-associated Vasculitis), es un ensayo
clínico multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, que estudia la terapia con RTX en la inducción de remisión en vasculitis-ANCA graves. El
ensayo es un estudio de no inferioridad que compara RTX (375 mg/m2, 4
semanas) con Ciclofosfamida oral (2 mg/Kg/dia). Una vez alcanzada la
remisión, la Ciclofosfamida es sustituida por Azatioprina. Se utiliza un mismo
régimen de corticosteroides en los dos brazos: 1-3 gr de metilprednisolona
iv, seguido de prednisolona oral 1mg/Kg/dia, reduciendo a 40 mg/dia en un
mes y disminuyendo posteriormente la dosis hasta suspenderla en 6 meses.
El objetivo primario es la remisión de la enfermedad, definida por un score
de 0 en la Birminghan Vasculitis Activity Score para Granulomatosis de
Wegener (BWAS/WG), a los 6 meses en ausencia de corticosteroides. El
estudio ha incluido 197 pacientes con GW severa o PAM (3:1). Los datos que
se han comunicado muestran los resultados preliminares a los 6 meses de
tratamiento en un 85% de los pacientes en el grupo de RTX y en el 83% en
el grupo de Ciclofosfamida. A los 6 meses, el objetivo primario se alcanzó en
el 64% de los pacientes con RTX y en el 55% de los pacientes con
Ciclofosfamida (p=0,21). Un BVAS/WG de 0 y una dosis de prednisolona de
menos de 10 mg/dia se alcanzó en el 71% de los pacientes con RTX y en el
62% de los pacientes con Ciclofosfamida (p=0,22). La frecuencia de brotes y
los efectos adversos fueron similares en los dos brazos de tratamiento. Los
autores concluyen que el RTX no es inferior a la Ciclofosfamida como
tratamiento de inducción a la remisión en Vasculitis-ANCA severas y que por
lo tanto, podría constituir una alternativa de tratamiento en estas vasculitis.
Los datos a 6 meses de tratamiento son esperanzadores aunque habrá que
esperar a la conclusión del estudio para extraer conclusiones más claras.
El estudio RITUXVAS (Rituximab Comparable to Standard Cyclophosphamide
Regimen for ANCA-Associated Renal Vasculitis), es un ensayo realizado por
grupo EUVAS cuyos resultados han sido presentados en el Congreso Mundial
de Nefrologia del 2009 y que está pendiente de publicación. Se incluyeron 44
pacientes recientemente diagnosticados de GW o PAM, que fueron
randomizados a recibir RTX (33 pacientes) o Ciclofosfamida (11 pacientes)
como terapia de inducción. El grupo de RTX recibió 4 infusiones de 375
mg/m2 más 2 dosis de 15 mg/kg de ciclofosfamida. El grupo de
ciclofosfamida recibió de 6 a 10 infusiones de ciclofosfamida, a dosis de 15
mg/kg. Ambos grupos recibieron un régimen estándar de prednisolona iv u
oral. El objetivo primario, llegar a una remisión sostenida a los 12 meses, se
consiguió en el 76% de los pacientes con RTX y en el 82% de los pacientes
con ciclofosfamida (diferencias ni significativas). El objetivo secundario,
alcanzar la remisión, se produjo en el 82% de los pacientes con RTX y en el
91% de los pacientes con ciclofosfamida (sin diferencias significativas).
Ocurrieron efectos adversos en el 45% del grupo de RTX y en el 36% del
grupo de ciclofosfamida. Hubo un 39% de infecciones frente a 21% en los
dos grupos. Ocho pacientes murieron durante el ensayo (18% en los dos
grupos). Los autores concluyen que no hay evidencia de que el RTX sea
menos efectivo que la ciclofosfamida iv en tratamiento de inducción de
vasculitis renal asociada a ANCA. A pesar de esto, todavía no se puede
recomendar el RTX de forma rutinaria en la terapia de inducción de las
vasculitis-ANCA. (Jones R)
Con los datos actuales, podría recomendarse el tratamiento con RTX como
alternativa a la ciclofosfamida, en pacientes jóvenes con vasculitis-ANCA,
mujeres premenopáusicas o en pacientes con alto riesgo de infección (Watts
RA. Nat Rev Rheum 2010;6:127-8).
VASCULITIS CRIOGLOBULINEMICA
La mayoria de las Vasculitis Crioglobulinémicas se asocian a infección por el
vírus de La Hepatitis C. El tratamiento combinado con Interferon ?-2b (IFN
?-2b) y Ribavirina ha demostrado ser superior para alcanzar la remisión que
el tratamiento con IFN ?-2b aislado (Mazzaro et al, Mazzaro et al, Saadoun
et al) , sin embargo son frecuentes las recaídas al interrumpir el
tratamiento. El RTX podría ser una terapia alternativa en estos casos. Una
reciente revisión (Cacoub P et al. Ann Rheum Dis 2008;67:283-287) analiza
la evolución de 57 pacientes con CM asociada a VHC en su mayoría
resistentes o intolerantes a tratamientos previos. Se observó una remisión
completa o parcial tras la administración del RTX en el 80% de los pacientes
con afectación cutánea, en el 79% de los pacientes con artralgias, el 93% de
los que tenían neuropatía y en el 83% de los pacientes con glomerulonefritis.
Despues de una media de 6,7 meses, 14 pacientes recayeron y 8 de ellos
alcanzaron una remisión completa tras un segundo ciclo de RTX.
El RTX parece ser más efectivo cuando se asocia al tratamiento antiviral con
IFN y Ribavirina, ya que las recaídas ocurren con más frecuencia cuando no
hay un adecuado control virológico. (Terrier B et al. Arthritis Rheum
2009;60:2531-2540). Otro factor que se ha asociado a la efectividad de la
terapia con RTX en la CM, es el tiempo de evolución de la enfermedad.
Saadoun D et al (Ann Rheum Dis 2008;67:1431-1436) en un estudio piloto
sobre la efectividad del RTX combinado con IFN y ribavirina en 16 pacientes
con CM refractaria, encuentra que los pacientes que no responden al
tratamiento o que responden de forma parcial, tenían una duración de la
enfermedad 3,6 veces superior a los pacientes que respondían de forma
completa. Este hallazgo sugeriría, que el tratamiento con RTX-IFNRibavirina,
debería comenzarse en fases precoces de la enfermedad, sobre
todo cuando hay una afectación orgánica importante.
En cuanto a la tolerancia al tratamiento con RTX, recientemente se ha publicado reacciones sistémicas severas en relación al tratamiento (Sene D
et al. Arthritis Rheum 2009;60:3848-55)
BIBLIOGRAFIA
(1) Jennette JC. Arthitis Rheum 1994;37:187-92
(2) Fries JF. Arthritis Rheum 1990;33:1135-6
(3) (Hoffman GS. Ann Intern Med 2007).
(4). Martinez-Taboada VM, Rodriguez-Valverde V, Carreño L, Lopez-Longo J,
Figueroa M, Belzunegui J et al. A double-blind palcebo controlled trial of
etanercept in patients with gian cell arteritis and corticosteroide side effect.
Ann Rheum Dis 2008;67:625-630
(17) (Little MA et al. Ann Rheum Dis 2009;Jul 1 Epub ahead of print).
(21) (WGET, N Engl J Med 2005;352:351-61).
Mazzaro C et al. J Rheumatol 2003;30:1775-1781
Mazzaro C et al. J Hepatol 2005;42:632-638
Saadoun D et al. Arthritis Rheum 2006;54:3696-3706
Cacoub P et al. Ann Rheum Dis 2008;67:283-287
Terrier B et al. Arthritis Rheum 2009;60:2531-2540
Saadoun D et al (Ann Rheum Dis 2008;67:1431-1436)
Sene D et al. Arthritis Rheum 2009;60:3848-55

Pacientes y Metodo

Resultados

Conclusiones